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糖尿病现已成为严重威胁人类健康的世界性疾病。黄芪( Astragalus membranaceus,Ast) 为豆科植物内蒙黄芪或膜荚黄芪的干燥根,具有益气升阳、固表止汗、利水消肿等功效,《神农本草经》记载其可“补丈夫虚损,五劳羸瘦、止渴、腹痛泄痢,益气,利阴气”,是治疗糖尿病( DM) 及其慢性并发症的常用中药。黄芪多糖( APS) 是黄芪的主要活性成分之一。现代研究表明APS 具有降低血糖、调节免疫、保护心脏和肾脏等作用,特别是其降低血糖作用已引起医药界的高度重视,并成为当今生命科学研究的热点之一。黄芪多糖在防治糖尿病方面的研究进展。
1 降低血糖作用
临床上糖尿病患者常伴有血糖异常增高的现象。黄芪多糖冲剂能降低血糖、改善临床症状,疗效明显。据报道,APS 具有双向调节血糖的作用,对正常小鼠的血糖含量无明显影响,却可以使葡萄糖负荷后的小鼠血糖水平明显下降,并能够对抗由肾上腺素引起的小鼠血糖升高反应。经APS 治疗后能降低2 型DM 大鼠的血糖,改善糖耐量异常,其机制可能是与显著增加肝脏组织中的腺苷酸活化蛋白激酶( AMPK) 磷酸化水平有关。APS 还可以通过增加肝脏组织中解偶联蛋白2( UCP2) 的表达,对糖尿病的高血糖现象起到缓慢改善的作用。用反转录- 聚合酶链式反应法检测发现,APS 能够上调胰源性糖尿病大鼠胰腺内向整流钾通道6. 2( Kir6. 2) mRNA 和蛋白的表达水平,促进胰岛素的分泌,降低血糖。
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2 抗炎和免疫调节作用
临床研究表明,注射用黄芪多糖能改善癌症患者体力状况,增强机体免疫功能,提示APS 具有调节免疫的作用。TNF - α 具有广泛的生物学活性,能活化单核细胞巨噬细胞,提高其杀伤活性,并可提高中性粒细胞的吞噬能力。张霞实验发现黄芪多糖高、中剂量组均可显著降低DM 大鼠血清中TNF - α 的水平,改善胰岛素信号通路转导,提高机体对胰岛素的敏感性,毛淑梅等的实验研究结果也证明了这一观点。APS 能使炎症减轻,血胰岛素自身抗体水平下降,脾细胞对刀豆蛋白A( ConA) 的增殖能力减弱,Th1 /Th2 分泌因子比值下调,脾过氧化物酶体增殖物激活受体γ( PPARγ) 水平提高,由此可以推断APS 可通过调节体液免疫和细胞免疫治疗小鼠I 型糖尿病。研究提示应用APS 可纠正非肥胖型糖尿病( NOD) 小鼠Ts 细胞缺陷,纠正免疫失调,使T 细胞介导的自身免疫性β 细胞损坏过程中断,保护胰岛β 细胞,以延缓NOD 小鼠糖尿病的发病。
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3 对糖尿病心肌病的保护作用
目前,众多研究证实,糖尿病心肌病变是糖尿病特异的独立病变,其发病机制可能为心肌物质代谢异常; 心肌细胞Ca2 + 超负荷; 心肌纤维的收缩异常等。有研究表明,APS能够明显改善糖尿病仓鼠的心肌病变,改善心肌胶原沉淀,对糖尿病心肌病变具有治疗价值。腹腔注射链脲佐菌素( STZ) 建立糖尿病模型,DM 仓鼠给予APS 2g /kg 治疗10 周后,发现心肌心脏血管紧张素Ⅱ( AngⅡ) 水平明显低于对照组。用荧光定量PCR 检测心肌chymase、血管紧张素转化酶( ACE) 基因表达,发现APS 组仓鼠心肌chymase 基因拷贝数的对数值显著降低。葡萄糖转运蛋白( GLUT) 4 是调节心肌细胞糖代谢的主要膜蛋白,直接影响葡萄糖进入细胞,对血糖的调节极为重要。糖尿病大鼠心肌组织表达GLUT4 明显低于正常大鼠,APS 能够增加心肌中GLUT4 的表达,降低DM 大鼠血糖和改善心肌胰岛素抵抗的作用。有实验表明,UCP2 与心衰及心肌能量代谢和心肌细胞凋亡有关。DM 大鼠中的UCP2 和AMPK 的表达含量均较正常大鼠显著降低,APS 能使UCP2表达显著增高,AMPK 活性增高。APS 能够抑制BNP( B型脑钠肽) 的表达,减轻DM 大鼠心肌损伤。由于DM 的心肌病变与物质代谢有关,APS 改善DM 物质代谢可能是APS 保护心肌细胞的机制之一。糖尿病所致的高血糖可导致心肌细胞钙调节异常,间接引起心肌细胞的损伤。APS 可以调节心肌细胞Ca2 + 超负荷,研究表明DM 组大鼠心肌组织L 型Ca2 + 通道蛋白mRNA 表达量均高于正常组,APS 通过直接或间接的途径减少糖尿病心肌细胞外钙内流,从而缓解心肌细胞内钙潴留状态,减轻心肌功能异常的状况。实验发现,糖尿病大鼠的心肌肌丝结构紊乱,典型肌小节结构消失,线粒体肿胀,并可见细胞外游离线粒体。1g /kg 的APS 能够明显改善肌丝和线粒体结构,肌丝结构清晰可见肌小节和Z 线,线粒体肿胀明显减轻。说明APS 能够减轻心肌组织钙含量,减轻糖尿病心肌钙超负荷,明显改善心肌超微结构的异常。
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4 对肾脏的保护作用
糖尿病肾病( DN) 是糖尿病最常见的慢性微血管并发症之一,主要病变在肾小球及肾脏微动脉,出现系膜区增宽、基底膜增厚、肾小球硬化等病理表现。临床研究证实,黄芪注射液可使糖尿病肾病患者血肌酐、尿素氮及尿蛋白降低,改善早期糖尿病肾病高滤过、高灌注状态。采用黄芪多糖冲剂治疗糖尿病肾病患者,结果显示APS 能够促进肾脏微循环,降低24h 尿蛋白、尿白蛋白排泄率,改善糖尿病肾病患者的临床症状。采用黄芪多糖冲剂辅助治疗糖尿病肾病,结果表明,APS 能够使恒压下降,显著改善肾功能,对肾脏起到一定的保护作用。APS 能使DM 大鼠肾脏肥大受到抑制,尿微量白蛋白排出量减少,肾皮质Na +、K + - ATPase 活性受抑制。肾脏的尿液浓缩、稀释功能主要由肾脏集合管主细胞的水通道蛋白( AQP - 2) 完成,其表达主要受加压素的调节。有研究表明,糖尿病发生时,大鼠肾脏髓质AQP - 2mRNA 及蛋白质的表达增加。用RT - PCR 检测发现DM 组大鼠肾脏髓质AQP - 2mRNA 的表达明显高于正常组,APS低剂量组和高剂量组大鼠肾脏AQP - 2mRNA 的表达较DM组明显下调,也进一步验证了以上理论。用透射电镜放大5000 倍后观察APS 对STZ糖尿病大鼠肾脏超微结构的影响,发现APS 组大多数足突排列整齐清晰,无明显增厚,基底膜增厚较对照组轻微,表明APS 能够改善肾小球滤过膜结构,减少肾小球基底膜增厚,对肾脏起到保护作用。高剂量( 400mg /kg) APS 治疗DM大鼠后,观察大鼠肾远端小管和集合管细胞发现,细胞核常染色质多而异染色质少,线粒体丰富,嵴排列整齐密集,质膜内褶清晰可见,长期应用APS 对DM 大鼠肾小管的损伤具有良好的保护作用。TGF - β 是最重要的促纤维化因子,能增加肾小球系膜区细胞外基质( ECM) 的合成、抑制ECM 的降解,导致肾小球硬化、肾衰竭。发现体外高糖培养的肾近曲小管间质细胞和系膜细胞均有TGF - β1mRNA 表达及生物活性增加。研究发现,APS 对STZ 诱导的糖尿病大鼠肾皮质TCF - β1 的蛋白含量及其mRNA 的过度表达有下调作用。徐郁杰等实验也证实APS 能使糖尿病大鼠肾皮质TGF - β 免疫染色强度比未治疗大鼠明显减轻,TGF - βmRNA 水平比未治疗大鼠明显下降( P< 0. 01) ,黄芪与开搏通合用可增强上述作用。
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5 对血管内皮细胞的作用
微血管病变和大血管病变是糖尿病并发症之一,而血管内皮功能( EC) 障碍是糖尿病血管并发症的前提。发现APS 通过上调MKP - 1mRNA 表达,抑制主动脉血管平滑肌细胞( VSMCs) 增殖和单核细胞趋化因子- 1( MCP - 1) 分泌,防治糖尿病血管并发症的发生。高浓度的葡萄糖能导致内皮细胞过氧化,从而促进EC 死亡,损伤血管内皮。APS 能够减轻氧自由基的损伤,促进胰岛β 细胞损伤的恢复以及一氧化氮( NO) 的产生,达到保护血管内皮细胞、抑制微血管病变的作用。吴勇等实验证明APS 能降低血糖、丙二醛( MDA) 、内皮素( ET) 浓度,升高NO、胰岛素和超氧化物歧化酶( SOD) ,心肌切片也表明,APS 可改善DM 大鼠的微血管病变,同时还发现APS 能降低四氧嘧啶制备的DM 大鼠血糖水平,增高胰岛素水平,减轻内皮细胞损伤和功能障碍,这可能是APS 保护血管内皮细胞的机制。
综上所述,黄芪多糖具有广泛的药理活性,能够保护心血管,保护肾脏,在预防和治疗糖尿病及其并发症方面具有广阔的前景。APS 作为天然药物治疗糖尿病的作用是肯定的,且毒副作用少,来源广泛,制备方便。相信随着研究的进一步深入,越来越多的治疗靶点的发现,APS 有望成为治疗糖尿病的新型药物。
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同时疲劳是机体在一定的环境条件下,不能将其机能持续在一特定水平或各器官不能维持其预定的运动强度的一种生理现象。产生疲劳的原因多种多样,但疲劳最直接和最客观的表现是运动耐力的下降,而力竭游泳时间一直以来被作为反映运动耐力的重要指标。小鼠负重其身体体重的5 %,运动强度增大,给药小组表现出较好的运动能力,延长了游泳时间,证实了黄芪多糖确有抗运动疲劳的作用。运动中需要大量供能,机体耗氧量的增加可致使体内自由基产生增加,破坏自由基产生和消除的平衡状态,导致膜性细胞结构的功能下降,产生疲劳。体内SOD 正是可以消除氧自由基的首要催化酶,可抑制机体内的脂质过氧化反应,其活性强弱是体内自由基水平的间接反映。另外,自由基促使多不饱和脂肪酸过氧化,可代谢生成MDA,所以,MDA 含量也可以反映机体自由基代谢情况[16]。实验中,我们确认了中剂量服用黄芪多糖可以提高SOD 的活性。肌糖原的储量和代谢能力是决定耐力的重要因素,大量的研究表明运动所导致的体力衰竭总是和肌糖原的耗竭同时发生。运动后检测肌糖原发现,黄芪多糖可提高小鼠肌糖原储量,抑制长时间运动导致的小鼠肌糖原的降低和防止血糖的降低,表明黄芪多糖具有增加肌糖原储备,调节血糖代谢的作用。长时间剧烈运动将导致机体相对缺氧和糖酵解作用加快,进而产生大量的乳酸。乳酸的堆积是导致肌肉疲劳的重要原因,所以血乳酸水平也是反映机体的有氧代谢能力和疲劳程度的重要指标。运动后血液中乳酸测定结果表明,适当浓度的黄芪多糖具有降低机体产乳酸的作用,可增强机体运动能力。综上所述,黄芪多糖在提高机体对运动负荷的适应能力、延缓疲劳的产生等方面具有一定的效果,而黄芪多糖增强机体抗氧化能力、改善物质代谢和增加体内糖储备可能是其原因之一。本项研究将为阐明抗疲劳中药-- 黄芪的开发提供重要的实验依据。
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治疗血痹代表方黄芪桂枝五物汤加味为基础方,处方: 黄芪30 g,熟地黄10 g,牛膝15 g,桂枝6 g,白芍12 g,桃仁10 g,红花10 g,当归15 g,知母15 g,牡丹皮15 g,生栀子6 g,生薏苡仁30 g 等。全方以黄芪为君,重在补护卫表; 臣桂枝、白芍以温经养血通痹; 加熟地黄、牛膝以补益肝肾; 用桃仁、红花活血通脉; 因“伤于湿者,下先受之”而重用生薏苡仁以燥湿行痹,因消渴久病煎熬津液故以知母易苍术以滋阴润燥。又本病多有夜间肢体感觉异常,加当归以行血通络;久病当疏肝怡情,加牡丹皮、生栀子、当归合白芍取逍遥散之义以疏肝理气解郁。而降血糖用中草药及其服用方法,每剂中草药包括主药和辅药,其中,主药由黄芪、地骨皮、葛根、黄连、黄芩、番石榴叶、桑白皮、玉米须和玉竹制成,辅药由野菊花、苦瓜、番石榴、枸杞子、五味子、柳叶和银杏叶制成。本发明通过选用对降血糖有疗效的多种中药材,并通过选用恰当的辅药从而对药效进行调理增效,从而大大提高了对高血糖的治疗效果,而且选用的药材比较普通低廉,煎熬和服用方法也很简易,普遍适用于各种人群。
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